Idenficando estrategias tras la perturbación del citoesqueleto para erradicar melanomas cutáneos Projects uri icon

type

  • National Research Project

reference

  • CNS2023-143636

date/time interval

  • September 1, 2025 - June 30, 2026

abstract

  • El melanoma cutáneo es un cáncer de piel agresivo con poca supervivencia e incidencia creciente. La resistencia a las terapias actuales (dirigidas contra la vía MAPK e inmunoterapias) y la diseminación metastásica son problemas persistentes en el tratamiento del melanoma. Aunque las terapias actuales han mejorado significativamente la supervivencia de muchos pacientes elegibles, sus limitaciones subrayan la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas.

    La miosina no muscular de clase II (en adelante NMII) es una holoenzima con propiedades contráctiles. La activación de NMII genera la fuerza contráctil necesaria para varios procesos celulares, como la citoquinesis, el remodelado de la matriz extracelular y, críticamente, la migración y la metástasis. Hemos encontrado que la resistencia a las terapias dirigidas a MAPK (inhibidores de BRAF y MEK, MAPKi) en melanoma implica un extenso remodelado del citoesqueleto e hiperactivación de NMII a través, en parte, de su regulador ROCK. Por lo tanto, las células resistentes a terapia se vuelven muy dependientes de ROCKNMII para sobrevivir, por lo que el bloqueo de ROCK junto con inhibidores de BRAF elimina la resistencia in vivo.

    Nuestros datos preliminares sugieren que algunos melanomas, tanto resistentes a MAPKi como sensibles, son también vulnerables al bloqueo directo de NMII o de otros de sus reguladores. En otros casos, tras el bloqueo de NMII parece que las células sobreviven pero se diferencian, o entran en parada de ciclo, similar a senescencia. Hipotetizamos que puede haber distintos destinos (muerte, diferenciación, senescencia) tras el bloqueo de la vía de NMII, y que este bloqueo puede sensibilizar a algunos melanomas a una segunda terapia (por ejemplo, senolíticos) que eliminaría completamente estas células residuales tras el bloqueo de NMII.

    En este proyecto queremos identificar los mecanismos por los cuales algunos melanomas son más vulnerables al bloqueo del citoesqueleto de miosina, cuales son las co

keywords

  • miosina; citoesqueleto; melanoma; resistencia; terapia